No longa, Nicolas Cage interpreta a si mesmo, tentando, desesperadamente, conseguir um papel num novo filme do cineasta Quentin Tarantino, diretor de Era Uma Vez em… Hollywood (2019) – indicado na categoria melhor filme do Oscar 2020 – e Pulp Fiction (1994). O objetivo principal é se livrar de dívidas com o dinheiro do seu trabalho e recuperar o prestígio como artista.
A obra ainda mostra Cage vivendo uma relação conturbada com a filha e virando informante da CIA para investigar um amigo dono de um cartel de drogas mexicano.
A data de lançamento de O Insuportável Peso do Enorme Talento é a mesma do novo Atividade Paranormal e Tomb Raider 2.